Poradnictwo genetyczne u par z obniżoną płodnością

Poprawna diagnostyka wrodzonych przyczyn niepłodności powinna mieć na celu rozpoznanie „czynnika” genetycznego. Po jego ustaleniu możliwe jest wskazanie partnerom dalszego postępowaniu, a także objęcie poradnictwem genetycznym pozostałych członków rodziny.

W postępowaniu diagnostycznym niepłodnej pary zawsze należy rozważyć:

• czy niepłodność nie jest uwarunkowana zmianami genetycznymi,
• czy leczenie niepłodności nie wiąże się z ryzykiem wystąpienia u potomstwa zaburzeń uwarunkowanych genetycznie.

I tak, podłoże genetyczne niepłodności wśród kobiet należy podejrzewać zwłaszcza, jeśli występuje:

• wrodzony hipogonadyzm hipogonadotropowy,
• pierwotny/wtórny brak miesiączki uwarunkowany obniżoną funkcją jajników,
• przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników,
• zaburzenia rozwoju narządów płciowych,
• nieprawidłowy rozwój trzeciorzędowych cech płciowych,
• wrodzone wady,
• nawracające starty ciąż.

Wykonanie kariotypu jest szczególnie zalecanie wśród kobiet, u których stwierdzono dysgenezję gonad, przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników (przed 30 rokiem życia) oraz nawracające straty wczesnych ciąż. W przypadku innych zmian wykonanie badań genetycznych zależy od obrazu klinicznego i powinno być poprzedzone dokładną konsultacją genetyczną.

Podłoże genetyczne niepłodności u mężczyzn należy podejrzewać głównie w przypadku:

• azoospermii,
• znacznego stopnia oligoastenozoospermii (liczba plemników niższa niż 5mln/ml),
• nawracających strat ciąż u partnerki.

W takich przypadkach również zaleca się badanie cytogenetyczne (ocenę kariotypu).

Azoospermia to całkowity brak plemników w nasieniu. Diagnoza taka powinna być potwierdzona dwukrotnym badaniem nasienia po odwirowaniu. Częstość występowania azoospermii oceniana jest na 5 – 9 % wśród par u których niepłodność jest spowodowana czynnikiem męskim. Brak plemników w ejakulacie może być spowodowany:

• niedrożnością dróg wyprowadzających plemniki (azoospermia obstrukcyjna – ang. Obstructive Azoospermia – OA)
• zaburzeniami w produkcji plemników (azoospermia nieobstrukcyjna – ang. Non Obstructive Azoospermia – NOA).

Przeprowadzony wywiad oraz badanie kliniczne często sugerują rodzaj azoospermii.

Ponadto, u mężczyzn, u których występuje oligoastnozoospermia lub azoospermia nieobstrukcyjna genetyczną przyczyną niepłodności może być mikrodelecją w regionie AZF chromosomu Y. Tak zdarza się u 10-15% mężczyzn z powyższymi objawami. Obecność takiej delecji wiążę się ze 100% ryzykiem przekazania jej synom. Objawy kliniczne odpowiadające delecją poszczególnych regionów AZF nie są wybitnie specyficzne i tylko wynik badania molekularnego może pozwolić na właściwe rozpoznanie oraz – co ważniejsze – wskazać dalsze postępowanie.

Natomiast mężczyznom z azoospermią obstrukcyjną, wrodzonym barkiem nasieniowodów, CAVD (którzy stanowią 1-2% pacjentów) zaleca się wykonanie badania w kierunku mutacji w genie CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator). To ten sam gen, którego mutacje są przyczyną mukowiscydozy (Cystic Fibrosis, CF), jednej z najpowszechniejszych chorób w rasie kaukaskiej. Obligatoryjne analizę CFTR zaleca się również u partnerki, gdyż umożliwia to określenie ryzyka urodzenia dziecka chorego na mukowiscydozę. Parę zmagającą się z problemem leczenia niepłodności należy informować o dużej liczbie mutacji występujących w genie CFTR, szczególnie mutacji rzadkich i wcześniej nieopisanych, które dlatego mogą być trudne do identyfikacji.

Z racji wysokiego rozpowszechnienia mutacji w genie CFTR w populacji rasy kaukaskiej (ok. 4%) badanie w kierunku występowania tej mutacji może być włączone do panelu badań podstawowych u par starających się o potomstwo. Decyzję co do jego wykonania (lub nie) partnerzy powinni podejmować po uzyskaniu rzetelnej informacji dotyczącej istniejącego ryzyka populacyjnego wystąpienia choroby u potomstwa (u pary niezdiagnozowanej wynosi ono 1:2500).

U pacjentów z zaburzeniami spermatogenezy są oczywiście możliwe również inne badania genetyczne m.in. tzw. panelowe, które obejmują nawet kilka-kilkanaście genów regulujących przebieg tworzenia plemników. Ich koszt jest jednak dość wysoki. Niestety nawet prawidłowy wynik badań genetycznych nie daje 100% pewności, że problem nie powtórzy się u potomstwa. Stąd partnerzy powinni być poinformować o zwiększonym ryzyku urodzenia dziecka, u którego może w przyszłości wystąpić podobny problem oraz o ryzyku wystąpienia innych wad (tzw. ryzyku populacyjnym).

Postępowanie u par z rozpoznanym „czynnikiem” genetycznym, będącym przyczyną niepowodzeń ciążowych obejmuje m.in. możliwość wykonania w trakcie ciąży badań prenatalnych lub też diagnostyki preimplantacyjnej (w ramach zastosowania technik zapłodnienia pozaustrojowego in vitro).

Diagnostyka przedimplantacyjna (PGD) wskazana jest np.:

• u nosicieli chromosomowych translokacji zrównoważonych,
• w przypadku par, u których partner lub partnerka jest nosicielem mutacji dominującej powodującej chorobę,
• w przypadku par, u których oboje partnerzy są nosicielami mutacji recesywnych powodujących chorobę.

Diagnostyka przedimplantacyjna jest metodą, która efektywnie zwiększa szansę na urodzenie zdrowego dziecka. Przed jej wykonaniem wszystkie pary powinny być rzetelnie zakwalifikowane oraz starannie przygotowywane poprzez przekazanie szczegółowych informacji o zasadach metody PGD, jej kosztach i skuteczności.

Natomiast w przypadku par z nieprawidłowościami genetycznymi uniemożliwiającymi naturalne zajście w ciążę pozostaje również alternatywa w postaci dawstwa nasienia lub komórki jajowej czy adopcji zarodka lub już urodzonego dziecka.